Nació en Sevilla el 30 de enero de 1846, en la Plaza de Santa Lucía, número 5, siendo bautizada el 2 de febrero de ese mismo año en la iglesia de Santa Lucía (Sevilla). Su familia era muy modesta; su padre, Francisco Guerrero, era natural de Grazalema y había emigrado a Sevilla; su madre, Josefa González, era sevillana, hija de padres nacidos en Arahal y Zafra. Tuvo trece hermanos, aunque solamente seis alcanzaron la edad adulta; los otros ocho fallecieron durante la infancia como consecuencia de la alta mortalidad infantil de la época.
Sus padres trabajaban al servicio del convento de los frailes de la Trinidad, él como cocinero, y ella como lavandera y costurera. Su instrucción escolar fue escasa, como era habitual por aquel entonces entre las niñas pertenecientes a su clase social; a los 12 años entró a trabajar en un taller de fabricación de calzado para contribuir a la economía familiar, allí permaneció hasta los 29 de forma casi ininterrumpida.
A los 16 entró en contacto con el padre José Torres Padilla, un sacerdote nacido en Canarias y afincado en Sevilla con fama de santidad, el cual tendría una influencia decisiva en su vocación religiosa. El padre Torres se convirtió en su confesor y director espiritual. A los 19 años solicitó la entrada como lega en un convento de Carmelitas Descalzas y no fue admitida; cuatro años después lo intentó otra vez, ingresó en la congregación de las Hijas de la Caridad de San Vicente de Paúl, pero tuvo que abandonar por motivos de salud.
En 1873 formuló votos perpetuos fuera del claustro, poco después tuvo la idea de fundar la "Compañía de la Cruz". El 17 de enero de 1875 con muy pocos recursos comenzó a tomar forma su proyecto, encontró a tres compañeras, una de ellas llamada Josefa de la Peña gozaba de una buena situación económica, por el contrario las otras dos, Juana María Castro y Juana Magadán, disponían de escasos recursos.
Con el dinero de Josefa Peña alquilaron su "convento" que era solamente un cuarto en la casa número 13 de la calle San Luis en Sevilla, y organizaron un servicio de asistencia a los necesitados a lo largo del día y de la noche. Posteriormente se trasladaron al número 8 de la calle Hombre de Piedra también en Sevilla, sus compañeras comenzaron a llamarla "Madre".
En 1876, se declaró una epidemia de viruela en Sevilla, ello hace que las Hermanas de la Cruz intensifiquen sus esfuerzos de ayuda a pobres y enfermos, causando su labor gran admiración en todos los estamentos de la ciudad. En este mismo año (1876), Sor Ángela consiguió la admisión y bendición de su obra por el arzobispo de la diócesis, el Cardenal Spínola.
La metódica de trabajo de la congregación consistía en acudir por parejas a casa de los enfermos que las necesitabas. Una atendía al paciente sentada a su lado, la segunda realizaba las actividades del hogar.
Su obra se extendió rápidamente, creando numerosos conventos localizados principalmente en Andalucía occidental y el sur de Extremadura, centrando siempre su actividad en la asistencia material y espiritual a pobres, enfermos, necesitados y niños huérfanos o sin hogar.
En 1894 viajó a Roma, donde se entrevistó con el Papa León XIII el cual concedió el decreto inicial para la aprobación de la compañía, que firmó el Papa Pío X en 1904.
Falleció el 2 de marzo de 1932 como consecuencia de un accidente cerebrovascular, personas de todas las clases sociales rindieron homenaje a la hoy Santa que, por privilegio del Gobierno de la Segunda República Española, fue sepultada en la cripta de la Casa Madre en Sevilla.
Dos días después el Ayuntamiento republicano de la ciudad de Sevilla, presidido por el alcalde don José González y Fernández de la Bandera, decidió por unanimidad que constase en acta el sentimiento de la Corporación por la muerte de la religiosa y decidió se rotulase con su nombre la entonces llamada calle Alcázares, donde estaba y continúa el convento. Esta decisión tiene gran importancia, si tenemos en cuenta las ideas anticlericales imperantes en la época.
El Papa Juan Pablo II la beatificó el 5 de noviembre de 1982. El 20 de diciembre de 2002, la Iglesia reconoció oficialmente su santidad, al aprobar el milagro que le había sido atribuido, la curación, científicamente inexplicada, de un niño que sufría una obstrucción de la arteria central de la retina del ojo derecho y recuperó repentinamente la visión. Fue canonizada por Juan Pablo II el 4 de mayo de 2003 en la madrileña Plaza de Colón, con el nombre de Santa Ángela de la Cruz.
El 7 de mayo de 2003, el cuerpo incorrupto de la Santa es trasladado desde la Casa Madre hasta la Catedral de Sevilla, donde presidió los actos en su honor, por la Canonización. Una gran multitud se concentró a su paso, adornándose los templos y calles del recorrido para la ocasión.
Actualmente, la Compañía de la Cruz tiene más de cincuenta conventos, 700 hermanas y unas 50 novicias que realizan el noviciado en Sevilla. Los países donde se encuentra son España, Argentina e Italia. En España en las comunidades autónomas de Andalucía, Extremadura, Canarias, Madrid, Comunidad Valenciana, Castilla y León, Castilla-La Mancha y Galicia.